肠道微生物又立功？新研究补充益生菌可增强癌症患者免疫疗法效果

人体从出生开始，就和数量及种类繁多的微生物共生在一起，肠道微生物群构成的微环境通过调控代谢、炎症以及免疫反应等种种途径与人体相互作用。与人体所暴露的外部环境相比，肠道菌群在一定程度上而言是可以进行人工干预来调控的。 肠道菌群在个体内可量化，而且是相对稳定的。于是，靶向肠道菌群的诊断、干预、治疗等临床应用受到了广泛的研究。与肠道菌群相关的不同治疗手段成为了精准和个性化医疗的有效途径。  免疫检查点抑制剂（CPI）疗法的研究表明，当检查点或制动器（brakes）脱离细胞毒性T细胞时，可以缩小和控制转移性肿瘤。然而，只有少数患者对免疫检查点抑制剂疗法有应答。 当使用免疫检查点抑制剂疗法（例如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4免疫疗法）时，健康、多样的肠道微生物组可使患者产生更好的应答。因此，弄清楚是哪些微生物（或哪些代谢产物或产物）塑造了这些免疫应答，已经成为该领域研究人员之间的竞争点。 这些“微生物管理者”希望能找到方法来触发、改变或推动病人的菌群，以激活对抗肿瘤的T细胞，从而将更多的病人转化为免疫检查点抑制剂应答者。 肾细胞癌是成年人最常见的肾癌类型。肾癌的发病率似乎在增加，原因之一可能是计算机断层扫描（CT）等影像学技术的普及。这些检查可能导致更多肾癌被意外地发现。肾癌通常发现于早期，该时期的癌症不严重且局限于肾脏。（Mayo Clinic） 在过去十年中，多种药物已被批准用于治疗转移性肾细胞癌（mRCC），包括靶向治疗（舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、帕佐帕尼、埃维罗莫司、阿西替尼、卡博扎尼），或者是nivolumab单药治疗或nivolumab与ipilimumab联合的免疫治疗。Nivolumab和ipilimumab分别是针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）通路的全人类单克隆抗体。PD-1和CTLA-4免疫检查点通路的抑制克服了肿瘤细胞的免疫逃逸机制，增强了抗肿瘤活性。 今年二月底，施普林格·自然旗下专业学术期刊《自然-医学》发表了一项I期临床试验结果的癌症研究论文， 研究人员将活性生物治疗产品CBM588(一种益生菌)和免疫疗法相结合，发现可加强转移性肾细胞癌患者的抗肿瘤应答。 这项研究成果表明，调节肠道细菌可以增强癌症患者免疫疗法的潜力。

这项开放标签、单中心研究（NCT03829111）是在美国加利福尼亚州的City of Hope医院和研究中心进行的，30名具有透明细胞和/或肉瘤样组织以及中危或低危疾病的转移性肾细胞癌患者，以2:1的比例随机分配，分别在每日口服或不口服CBM588的情况下接受nivolumab和ipilimumab治疗，并在多个时间点进行粪便宏基因组测序。 主要终点是比较基线和12周时双歧杆菌（Bifidobacterium spp.）的相对丰度。试验结束时未达到主要终点，且未检测到与nivolumab–ipilimumab治疗增加CBM588相关的在双歧杆菌属或香农指数上的显著差异。 次要终点包括缓解率（response rate）、无进展生存期（PFS）和毒性。接受nivolumab–ipilimumab联合CBM588治疗患者的无进展生存期显著长于未接受CBM588的患者（分别为12.7个月和2.5个月 ，风险比（hazard ratio）0.15，95%可信区间0.05-0.47，P = 0.001)。接受CBM588治疗的患者的缓解率也较高（58% vs 20%，P = 0.06)（虽然无统计学意义）。研究组和对照组之间未观察到明显的毒性差异。

图注：使用nivolumab–ipilimumab联合或不联合CBM588治疗mRCC患者的疗效结果。无进展缓解（a）和总生存率（b）。 研究数据表明，CBM588似乎能提高用nivolumab–ipilimumab治疗的转移性肾细胞癌患者的临床疗效。不过，这些结果尚需在更大规模研究和其他肿瘤类型中确认。 肠道菌群是陪伴我们一生的伙伴，如何与它们更加友好和谐地相处，如何让它们变成我们的守护神，还需科学家们进行更深入的研究。 参考来源： 1. Dizman, N., Meza, L., Bergerot, P. et al. Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01694-6 2. 肾癌概述https://www.mayoclinic.org/zh-hans/diseases-conditions/kidney-cancer/symptoms-causes/syc-20352664 3. Science：肠道菌群会成为癌症治疗领域的新突破吗？https://www.mr-gut.cn/articles/ss/bf25dbf0a25543538f6ce1501849c1ba?kf=weekly